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BMJ子刊:卵巢癌中TG2缺失或可增强抗肿瘤T细胞免疫反应

组织转谷氨酰胺酶(TG2)是一种在癌细胞中过表达的酶,能促进肿瘤转移和对化疗耐药性。是转谷氨酰胺酶家族中最常见及研究最多的成员。其在上皮性卵巢癌中的表达及其与卵巢癌侵袭、转移存在相关性。但其在癌症和宿主机体所产生的不同效应背后的机制,目前研究人员并不清楚。

美国西北大学Feinberg医学院的研究人员在Journal for ImmunoTherapy of Cancer(IF=13.8)期刊上发表文章通过研究发现了宿主组织内转谷氨酰胺酶(TG2)的缺失通过改变卵巢癌中STAT1/STAT3的磷酸化,增强抗肿瘤T细胞免疫。TG2或许在调节T细胞功能上起着非常重要的作用。

文中通过使用 TG2-/- 同系卵巢癌小鼠模型,评估了宿主组织中TG2缺乏对抗肿瘤免疫和肿瘤进展的影响。结果观察到宿主TG2缺失抑制了肿瘤生长和腹水积聚,并增强了CD8+ T细胞的细胞毒性功能,导致CD8+ T细胞浸润增加,腹腔液中髓细胞数量减少。从机制上讲,缺乏 TG2 会增强促进 T 细胞活化的信号,增加细胞因子诱导的 STAT1 ,导致CD8+和CD4+ T细胞中局部细胞因子对STAT3信号的抑制。为了应对由TG2缺失引起的更强的免疫反应,腹腔内生长的癌细胞表现出干扰素-γ (IFN-γ)响应基因特征,并开始凋亡。这些数据表明 TG2 作为抗肿瘤 T 细胞免疫的衰减剂,是一种新的免疫调节靶标。

文中首先采用多色流式细胞术对腹膜环境中的免疫细胞进行表型分析,通过RNA测序、增殖和凋亡分析来表征从恶性腹水中获得的癌细胞。

随后通过免疫组化分析了人卵巢癌TMA芯片,评估了肿瘤间质中TG2的表达是否影响了肿瘤内CD8+ T细胞的浸润,与动物实验进行了互相印证。

文中从102个点的TMA样本中,剔除了18个点,剩余84个点的人卵巢癌样本纳入分析。对TG2和CD8进行染色,使用TissueFAXS i Plus成像系统自动扫描TMA,并对图像进行定量分析。有代表性的成对标本显示了间质TG2低表达(左)和高表达(右)的肿瘤中TG2和CD8的表达。根据检测到的CD8+ T细胞数量,将肿瘤内CD8+ T细胞浸润分为0、1、2级。结果表明人卵巢癌标本间质TG2表达与肿瘤内CD8+ T细胞浸润呈负相关。

为了量化分析,将扫描后的TMA导入StrataQuest 图像分析软件,通过定制的APP分析从间质组织区域中区分上皮细胞,并通过单细胞识别和图像散点图设cut-off线)信号(强度和丰度)。

数据结果表明,在卵巢癌肿瘤微环境中,TG2在宿主体内的缺失能促进抗肿瘤毒性T细胞反应,导致免疫抑制信号丢失,限制了疾病发展。文中提出TG2作为抗肿瘤T细胞免疫的衰减剂,是一个新的免疫调节靶标。返回搜狐,查看更多

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